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New Analogs of Tariquidar: Synthesis, Characterization and Evaluation of their Inhibitory Activity against Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2)

Peña Solórzano, Diana Catherine (2016) New Analogs of Tariquidar: Synthesis, Characterization and Evaluation of their Inhibitory Activity against Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2). Doctorado thesis, Universidad Nacional de Colombia-Sede Bogotá.

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Resumen

El primer capítulo describe los moduladores específicos de la ABCG2 reportados hasta la fecha, La visión global puede facilitar el diseño racional de nuevos moduladores potentes y seguros. La proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, ABCG2) es un miembro de la superfamilia de transportadores ATP-binding cassette (ABC) y fue descubierta recientemente. En la fisiología normal actúa como herramienta de desintoxicación en las barreras de los tejidos, pero en las células tumorales ABCG2 media la resistencia contra los fármacos citotóxicos estructuralmente no relacionados, resultando en resistencia a múltiples fármacos (MDR) y una quimioterapia ineficaz. La inhibición selectiva de ABCG2 podría ser una estrategia atractiva para eludir la resistencia a múltiples fármacos en el tratamiento contra el cáncer. El segundo capítulo describe el diseño, síntesis y evaluación de la actividad inhibitoria de nuevas cetonas sobre la proteína de resistencia al cáncer de seno (ABCG2). La síntesis se lleva a cabo primero formando el enlace amida entre las acetofenonas y el ácido quináldico en presencia de trietilamina y cloruro de p-toluensulfonilo, seguido por una bromación en el carbono α a la cetona utilizando N-bromosuccinimida. El último paso es entonces una sustitución nucleofílica entre las tetrahidroisoquinolinas previamente sintetizadas y las cetonas bromadas para obtener el compuesto final. Esta serie fue activa sobre los transportadores ABC, especialmente sobre la ABCG2. El Compuesto 10c fue comparable en potencia con la Fumitremorgina C y los compuestos 10e y 10f tuvieron los mayores efectos inhibitorios. Las cetonas sintetizadas fueron estables en EMEM después de 24 horas de incubación. En el tercer capítulo se reporta la síntesis de una nueva serie de chalconas derivadas del tariquidar como moduladores de la proteína de resistencia al cáncer de seno (ABCG2). Compuestos reportados recientemente, como el UR-ME22-1 y el UR-COP78 fueron identificados como moduladores de la ABCG2 potentes y selectivos, pero bajo condiciones fisiológicas son hidrolizados por enzimas en el núcleo central. Para sustituir este fragmento lábil, se propone un reemplazo bioisostérico por una chalcona. La molécula final fue dividida en cuatro fragmentos para una fácil síntesis. El primer paso es obtener el enlace amida entre las aminoacetofenonas y el ácido quinaldico, adicionar las cadenas de etilen y trietilenglicol para mejorar la hidrofilicidad de los compuestos en las tetrahidroisoquinolinas y por último una condensación de Claisen-Schmidt. La chalcona 8d fue la más potente de la serie con un potencial desarrollo futuro como modulador clínico de ABCG2.

Tipo de documento:Tesis/trabajos de grado - Thesis (Doctorado)
Colaborador / Asesor:Ochoa Puentes, Cristian
Información adicional:Doctor en Ciencias-Química.
Palabras clave:ABCG2, ABCB1, ABCC1, Modulador, Quimiosensibilidad
Temática:5 Ciencias naturales y matemáticas / Science > 54 Química y ciencias afines / Chemistry
Unidad administrativa:Sede Bogotá > Facultad de Ciencias > Departamento de Química > Química
Código ID:56799
Enviado por : diana catherie peña solorzano
Enviado el día :29 May 2017 01:41
Ultima modificación:29 May 2017 01:41
Ultima modificación:29 May 2017 01:41
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