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Síntesis y evaluación biológica in vivo de un nuevo análogo del androstano con actividad potencial sobre la biosíntesis y acción de andrógenos endógenos

Rodríguez Soacha, Diego Alejandro (2014) Síntesis y evaluación biológica in vivo de un nuevo análogo del androstano con actividad potencial sobre la biosíntesis y acción de andrógenos endógenos. Maestría thesis, Universidad Nacional de Colombia.

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Resumen

Con la finalidad de contribuir al descubrimiento y desarrollo de moléculas novedosas para el tratamiento de desórdenes androgénicos de alta incidencia en la población masculina, como el cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna, se llevó a cabo la síntesis y evaluación de la actividad disruptora endocrina de la N-ciclohexil-3β-hexanoiloxiandrostan-4,16-dien-6-oxo-17-carboxamida, como un análogo novedoso del androstano con características estructurales para inhibir a la enzima 5alfa-reductasa. Para la síntesis de dicho compuesto, se diseñó e implementó una ruta sintética a partir del acetato de 16-dehidropregnenolona. La identidad tanto del análogo novedoso como de los intermediarios de síntesis fue comprobada mediante análisis de sus datos espectrométricos (EM-ESI) y espectroscópicos (RMN, IR). Como medida de la posible biodisponibilidad oral del análogo novedoso, se llevó a cabo la determinación de su coeficiente de reparto n-octanol/agua y la verificación del cumplimiento del criterio de biodisponibilidad oral de Lipinski. Además, la actividad antiandrogénica de dicho análogo fue determinada in vivo mediante el ensayo de Hershberger en ratas Wistar macho adultas. Se encontró que a pesar de que la N-ciclohexil-3β-hexanoiloxiandrostan-4,16-dien-6-oxo-17-carboxamida posee características estructurales para inhibir a la enzima 5alfa-reductasa, carece de efecto antiandrogénico in vivo concluyente sobre la próstata, presentando dicho efecto sobre las vesículas seminales. Este hallazgo convierte al análogo novedoso en un candidato apto para la investigación de la afección de desórdenes androgénicos sobre vesículas seminales y como posible prototipo de uso como anticonceptivo. Por otro lado, se encontró que el compuesto no presenta toxicidad aparente a la dosis evaluada (2 mg/kg, rata) a corto plazo sobre hígado, riñones ni glándulas suprarrenales debido a que no se apreciaron daños a nivel macroscópico sobre los mismos. Finalmente, se encontró que el análogo novedoso final N-ciclohexil-3β-hexanoiloxiandrostan-4,16-dien-6-oxo-17-carboxamida presenta posible biodisponibilidad oral según criterios de comparación basados en el cumplimiento de las reglas de Lipinski., Abstract. In the pursuit of discovering and developing novel molecules for the treatment of high impact androgenic disorders, such as prostate cancer and benign prostatic hyperplasia, the synthesis and endocrine disrupting activity evaluation of N-cyclohexyl-3β-hexanoyloxyandrostan-4,16-dien-6-oxo-17-carboxamide was carried out. This is a novel androstane analog with structural features to inhibit the 5alpha-reductase enzyme. A synthetic route starting from 16-dehydropregnenolone acetate was designed and implemented in order to obtain the titled compound. In addition, the identity of both, the novel analog and synthetic intermediates was determined by analysis of their spectrometric (ESI-MS) and spectroscopic (NMR, IR) data. As a measurement of a possible oral bioavailability of the novel analog, the partition coefficient n-octanol/water and the compliance of Lipinski criteria for oral bioavailability was determined, as well as its in vivo antiandrogenic activity by the Hershberger assay in adult male Wistar rats. Although the novel analog N-cyclohexyl-3β-hexanoyloxyandrostan-4,16-dien-6-oxo-17-carboxamide had structural features to inhibit the 5alpha-reductase enzyme, no conclusive in vivo antiandrogenic effect on prostate was shown, however it showed antiandrogenic effect on seminal vesicles. This finding makes the novel analogue in a suitable candidate for further investigation on androgenic disorders on seminal vesicles and also as a possible leads for its use as a male contraceptive. On the other hand, it was shown that the novel analog had no apparent short-term toxicity at evaluated dose (2 mg/kg, rat) on liver, adrenals and kidneys due to their macroscopically examination did not show appreciable changes. Finally, it was found that the final novel analog, N-cyclohexyl-3β-hexanoyloxyandrostan-4,16-dien-6-oxo-17-carboxamide has possible oral bioavailability according to comparison criteria based on compliance with the Lipinski rules.

Tipo de documento:Tesis/trabajos de grado - Thesis (Maestría)
Colaborador / Asesor:Valencia Islas, Norma Angélica
Información adicional:Maestría en Ciencias Farmacéuticas. Línea de Investigación: Química Medicinal de Antiandrógenos e Inhibidores de la Enzima 5 alfa-reductasa
Palabras clave:Análogos del androstano, Antiandrógenos, Cáncer de próstata, Hiperplasia prostática benigna, Inhibidores de 5 alfa reductasa, 5 alpha reductase inhibitors, Androstane analogues, Antiandrogens, Benign prostatic hyperplasia, Prostate cancer
Temática:5 Ciencias naturales y matemáticas / Science
5 Ciencias naturales y matemáticas / Science > 54 Química y ciencias afines / Chemistry
6 Tecnología (ciencias aplicadas) / Technology
6 Tecnología (ciencias aplicadas) / Technology > 61 Ciencias médicas; Medicina / Medicine & health
Unidad administrativa:Sede Bogotá > Facultad de Ciencias > Departamento de Farmacia
Código ID:49371
Enviado por : Sr. Diego Alejandro Rodríguez Soacha
Enviado el día :16 Junio 2015 17:11
Ultima modificación:13 May 2016 19:58
Ultima modificación:13 May 2016 19:58
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